In Rampage: Total Destruction schlüpft der Spieler in die Haut, oder besser gesagt das Fell von unschuldigen Zivilisten, die mittels Genmanipulation durch die skrupellose Scum Labs Corporation in gigantische Monster verwandelt wurden. Als überdimensionale Bestie ist es nun das Ziel des Spielers, in möglichst vielen Städten eine Schneise der Verwüstung zu hinterlassen. Auf der Suche nach den versteckten Produktionsstätten der Scum Labs Corporation darf der Spieler dabei nach Herzenslust Gebäude dem Erdboden gleich machen, Passanten erschrecken und angreifende Flugzeuge und Panzer erledigen. Schließlich muss der Spieler die für Versuchszwecke gehaltenen Monster befreien und den Verantwortlichen der Scum Labs Corporation das Handwerk legen.